O v\u00edrus Zika pode ser usado como ferramenta no tratamento de tumores humanos agressivos do sistema nervoso central. \u00c9 o que revelou um estudo brasileiro publicado nesta quinta-feira (26\/04\/2018) na revista Cancer Research, importante publica\u00e7\u00e3o cient\u00edfica da \u00e1rea oncol\u00f3gica.<\/p>\n
O estudo foi feito pela primeira vez em um modelo vivo. Ap\u00f3s injetar pequenas quantidades do v\u00edrus Zika no enc\u00e9falo de camundongos com est\u00e1gio avan\u00e7ado de tumores, os cientistas observaram uma redu\u00e7\u00e3o significativa da massa tumoral e aumento da sobrevida dos animais. Em alguns casos, houve a elimina\u00e7\u00e3o completa do tumor e at\u00e9 mesmo de met\u00e1stases na medula espinal.<\/p>\n
\u201cEstamos muito animados com a possibilidade de testar o tratamento em pacientes humanos e j\u00e1 estamos conversando com oncologistas. Tamb\u00e9m submetemos uma patente com o protocolo terap\u00eautico adotado em roedores\u201d, contou a professora do Instituto de Bioci\u00eancias da Universidade de S\u00e3o Paulo (IB-USP) Mayana Zatz. Ela tamb\u00e9m \u00e9 coordenadora do Centro de Pesquisas do Genoma Humano e C\u00e9lulas-Tronco (CEGH-CEL), um centro de pesquisa, inova\u00e7\u00e3o e difus\u00e3o (Cepid) apoiados pela Funda\u00e7\u00e3o de Amparo \u00e0 Pesquisa do Estado de S\u00e3o Paulo (Fapesp).<\/p>\n
Mayana coordenou a investiga\u00e7\u00e3o ao lado do professor do IB-USP e membro do CEGH-CEL Oswaldo Keith Okamoto. Colaboraram pesquisadores do Instituto Butantan, do Laborat\u00f3rio Nacional de Bioci\u00eancias (LNBio) e da Universidade Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp).<\/p>\n
\u201cNossos resultados sugerem que o Zika possui uma afinidade ainda maior pelas c\u00e9lulas tumorais do sistema nervoso central do que pelas c\u00e9lulas-tronco neurais sadias [principais alvos do v\u00edrus no c\u00e9rebro de fetos expostos durante a gesta\u00e7\u00e3o]. E, ao infectar a c\u00e9lula tumoral, ele a destr\u00f3i rapidamente\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n
Em seu laborat\u00f3rio no IB-USP, o pesquisador tem se dedicado nos \u00faltimos anos a estudar um grupo de genes que, quando expressos em tumores malignos, conferem \u00e0s c\u00e9lulas tumorais propriedades semelhantes \u00e0s de c\u00e9lulas-tronco, tornando-as mais agressivas e resistentes ao tratamento.<\/p>\n
Segundo Okamoto, essas c\u00e9lulas tumorais com caracter\u00edsticas de c\u00e9lulas-tronco j\u00e1 foram observadas em diversos tipos de tumores s\u00f3lidos, inclusive aqueles que afetam o sistema nervoso central. Dados da literatura cient\u00edfica sugerem que elas ajudam o c\u00e2ncer a se disseminar pelo organismo e a restaurar o crescimento tumoral ap\u00f3s a quase elimina\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a por tratamentos de quimioterapia e radioterapia.<\/p>\n
\u201cNossos estudos e de outros grupos mostraram que o v\u00edrus Zika causa microcefalia porque infecta e destr\u00f3i as c\u00e9lulas-tronco neurais do feto, impedindo que novos neur\u00f4nios sejam formados. Foi ent\u00e3o que tivemos a ideia de investigar se o v\u00edrus tamb\u00e9m atacaria as c\u00e9lulas-tronco tumorais do sistema nervoso central\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n
De acordo com o professor, os resultados sugerem que v\u00e1rios tipos de tumores agressivos do sistema nervoso central poderiam ser tratados com algum tipo de abordagem envolvendo o Zika, no futuro. \u201cAntes, por\u00e9m, precisamos investigar melhor quais tipos de tumores respondem a esse efeito oncol\u00edtico [que destroi as c\u00e9lulas cancerosas], quais os benef\u00edcios do tratamento e quais os efeitos colaterais da exposi\u00e7\u00e3o ao pat\u00f3geno\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n
C\u00e9lulas sadias<\/strong><\/p>\n O trabalho agora publicado teve como foco os chamados tumores embrion\u00e1rios do sistema nervoso central. Foram usadas nos experimentos tr\u00eas linhagens tumorais humanas: duas de meduloblastoma e outra de tumor teratoide rabdoide at\u00edpico (TTRA).<\/p>\n Como explicou Okamoto, ambos os tipos de c\u00e2ncer s\u00e3o causados por aberra\u00e7\u00f5es, gen\u00e9ticas ou epigen\u00e9ticas, que acometem as c\u00e9lulas-tronco e progenitores neurais durante o desenvolvimento embrion\u00e1rio, quando o sistema nervoso est\u00e1 em forma\u00e7\u00e3o.<\/p>\n \u201cAs c\u00e9lulas-tronco neurais que sofrem essas altera\u00e7\u00f5es d\u00e3o origem, mais tarde, \u00e0s c\u00e9lulas tumorais. Formam tumores agressivos, de r\u00e1pido crescimento, que podem se manifestar logo ap\u00f3s o nascimento ou at\u00e9 a adolesc\u00eancia\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n Outros tumores<\/strong><\/p>\n Em uma primeira etapa da pesquisa, o grupo testou in vitro se o Zika era capaz de infectar essas tr\u00eas linhagens de tumores do sistema nervoso central e tamb\u00e9m c\u00e9lulas de outros tipos frequentes de c\u00e2ncer, como mama, pr\u00f3stata e colorretal.<\/p>\n Foi feito um estudo de escalonamento de dose, ou seja, quantidades crescentes do v\u00edrus foram adicionadas \u00e0s c\u00e9lulas tumorais em cultura at\u00e9 encontrar a quantidade capaz de promover a infec\u00e7\u00e3o. Por microscopia de imunofluoresc\u00eancia, os pesquisadores puderam confirmar se o v\u00edrus tinha de fato invadido e come\u00e7ado a se replicar no interior da c\u00e9lula tumoral.<\/p>\n \u201cObservamos que pequenas quantidades do Zika eram suficientes para infectar as c\u00e9lulas de tumores do sistema nervoso central. As de pr\u00f3stata chegaram a ser infectadas, mas em uma propor\u00e7\u00e3o muito menor. Por outro lado, mesmo uma grande dose viral n\u00e3o causou infec\u00e7\u00e3o nas c\u00e9lulas de c\u00e2ncer de mama e de tumor colorretal\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n Prefer\u00eancia do v\u00edrus<\/strong><\/p>\n O segundo experimento consistiu em comparar a capacidade do v\u00edrus de infectar c\u00e9lulas-tronco neurais sadias, obtidas a partir de c\u00e9lulas-tronco pluripotentes induzidas (IPS, na sigla em ingl\u00eas, c\u00e9lulas adultas reprogramadas em laborat\u00f3rio para se comportarem como c\u00e9lulas-tronco) e c\u00e9lulas-tronco tumorais do sistema nervoso central.<\/p>\n \u201cInfectamos ambos os tipos celulares in vitro e vimos que as c\u00e9lulas-tronco tumorais s\u00e3o ainda mais suscet\u00edveis a serem destru\u00eddas pelo Zika do que as c\u00e9lulas-tronco neurais sadias. Nesse mesmo ensaio, expusemos neur\u00f4nios maduros ao v\u00edrus \u2013 diferenciados a partir das c\u00e9lulas-tronco neurais humanas \u2013 e vimos que eles n\u00e3o foram infectados ou destru\u00eddos pelo v\u00edrus\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n \u201cEsta \u00e9 uma \u00f3tima not\u00edcia, uma vez que nosso objetivo \u00e9 destruir especificamente c\u00e9lulas tumorais\u201d, afirmou Mayana. Como explicou a pesquisadora, as c\u00e9lulas-tronco neurais usadas no experimento foram obtidas durante um estudo anterior do grupo, feito com pares de g\u00eameos discordantes, ou seja, casos em que apenas um dos irm\u00e3os foi afetado pelo v\u00edrus, embora ambos tenham sido expostos igualmente durante a gesta\u00e7\u00e3o.<\/p>\n A linhagem de tumor teratoide rabdoide at\u00edpico foi, segundo Okamoto, a que se mostrou mais sens\u00edvel \u00e0 infec\u00e7\u00e3o. \u201cFizemos uma extensa an\u00e1lise do perfil gen\u00e9tico e molecular dessas linhagens, que incluiu sequenciamento completo do exoma [parte do genoma onde est\u00e3o os genes que codificam prote\u00ednas], an\u00e1lise de express\u00e3o g\u00eanica global e de altera\u00e7\u00f5es cromoss\u00f4micas. Chegamos \u00e0 conclus\u00e3o que essa linhagem tumoral mais sens\u00edvel ao v\u00edrus tamb\u00e9m foi a que mais se assemelhou \u00e0s caracter\u00edsticas moleculares das c\u00e9lulas-tronco neurais sadias\u201d, disse o cientista.<\/p>\n Dados preliminares do grupo sugerem que o Zika tamb\u00e9m \u00e9 capaz de infectar e destruir outros tipos de c\u00e9lulas tumorais do sistema nervoso central, entre elas glioblastoma e ependimoma.<\/p>\n Ensaio com camundongos<\/strong><\/p>\n Na terceira e \u00faltima etapa da pesquisa, foram feitos ensaios com camundongos imunossuprimidos, nos quais foram injetadas c\u00e9lulas tumorais humanas \u2013 tanto de meduloblastoma quanto do tumor teratoide rabdoide at\u00edpico, em diferentes grupos.<\/p>\n Nesse modelo de estudo, o tumor \u00e9 induzido em uma regi\u00e3o do enc\u00e9falo conhecida como ventr\u00edculo lateral. De l\u00e1, ele se espalha para outras regi\u00f5es do sistema nervoso central e, em seguida, ao longo da medula espinal \u2013 repetindo casos avan\u00e7ados da doen\u00e7a humana.<\/p>\n Depois que o tumor estava instalado, uma parte dos animais recebeu \u2013 na mesma regi\u00e3o do enc\u00e9falo \u2013 uma inje\u00e7\u00e3o com pequena dose de Zika. \u201cNo grupo tratado, observamos uma redu\u00e7\u00e3o significativa do volume tumoral. Em alguns casos, o tumor foi eliminado totalmente, at\u00e9 mesmo as met\u00e1stases que haviam se formado na medula espinal\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n O maior aumento da sobrevida foi observado entre os animais com tumor teratoide rabdoide at\u00edpico. Enquanto o grupo n\u00e3o tratado sobreviveu por at\u00e9 30 dias, a sobrevida dos que receberam o Zika nesse grupo foi de at\u00e9 80 dias.<\/p>\n \u201cOs animais acabaram morrendo mesmo quando o tumor foi totalmente eliminado \u2013 em decorr\u00eancia das complica\u00e7\u00f5es da doen\u00e7a em est\u00e1gio avan\u00e7ado. \u00c9 poss\u00edvel que a sobrevida se torne ainda maior caso o tratamento seja feito em um est\u00e1gio mais precoce. \u00c9 algo que precisamos investigar\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n Letalidade do v\u00edrus<\/strong><\/p>\n Os pesquisadores tamb\u00e9m injetaram o v\u00edrus em um grupo de roedores imunossuprimidos que n\u00e3o teve o c\u00e2ncer induzido. Nesse caso, o v\u00edrus ficou mais tempo circulando pelo organismo e os animais morreram em apenas duas semanas em decorr\u00eancia da infec\u00e7\u00e3o viral.<\/p>\n \u201cO animal imunossuprimido \u00e9 muito sens\u00edvel a qualquer pat\u00f3geno, mas tivemos de recorrer a esse modelo porque \u00e9 o \u00fanico em que as c\u00e9lulas tumorais humanas s\u00e3o capazes de se proliferar\u201d, explicou Okamoto.<\/p>\n Ao investigar por que o v\u00edrus foi mais letal nos animais sem c\u00e2ncer do que nos doentes, o grupo descobriu que as part\u00edculas virais geradas quando o Zika infecta as c\u00e9lulas tumorais s\u00e3o menos virulentas, ou seja, t\u00eam menor capacidade de infectar novas c\u00e9lulas do que as part\u00edculas geradas em c\u00e9lulas sadias.<\/p>\n Paralelamente ao desenvolvimento da parte te\u00f3rica em laborat\u00f3rio, afirmou Mayana, o grupo pretende avan\u00e7ar at\u00e9 a fase de ensaios cl\u00ednicos em humanos. \u201cS\u00e3o tumores para os quais hoje h\u00e1 poucas op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas. A ideia seria come\u00e7ar com dois ou tr\u00eas pacientes que n\u00e3o respondem aos tratamentos convencionais e, se a estrat\u00e9gia funcionar, estender para um grupo maior\u201d, disse.<\/p>\n Para Mayana, o fato de milhares de brasileiros j\u00e1 terem sido infectados pelo Zika durante a epidemia de 2015 indica que o procedimento \u00e9 suficientemente seguro. \u201cCerca de 80% dos infectados nem sequer apresentam sintomas. Os outros 20%, em sua maioria, manifestam sintomas leves, muito menos agressivos que os da dengue ou que os efeitos adversos da quimioterapia\u201d, disse.<\/p>\n